Sau cái chết của bố chồng, Quốc vương João V của Bồ Đào Nha vào năm 1750, chồng của Mariana, José trở thành người cai trị Đế quốc Bồ Đào Nha, trong đó có các vùng lãnh thổ ở Nam Mỹ. Triều đại của José bị chi phối bởi Hầu tước xứ Pombal, người được Thái hậu Maria Anna yêu thích. José I sớm giao quyền điều hành nhà nước cho Hầu tước xứ Pombal và Pombal đã nhân đó loại bỏ ảnh hưởng của Giáo hội khỏi triều đình cũng như là kẻ thù của Pombal. Mariana Victoria và các con gái ảnh hưởng của Pombal đối với José I. Triều đại của José bị tổn hoại bởi trận động đất kinh hoàng ở Lisboa vào ngày 1 tháng 11 năm 1755 khiến 100.000 người thiệt mạng. Trận động đất đã khiến José I mắc chứng sợ không gian kín nghiêm trọng và không bao giờ cảm thấy thoải mái khi sống trong ở nơi có tường bao quanh nữa. Do vậy, José đã chuyển triều đình đến một khu phức hợp lều rộng lớn trên đồi Ajuda. Chính Pombal là người đã tái thiết Lisboa sau trận động đất.

Năm 1759, vụ xét xử Távora được tiến hành sau nỗ lực ám sát José thất bại và gia đình nhà Távora hùng mạnh, trong mắt của Hầu tước xứ Pombal, hoàn toàn chịu trách nhiệm. Pombal sau đó đã ra lệnh hành quyết tất cả các thành viên của gia đình quý tộc và chỉ nhờ sự can thiệp của Mariana Victoria và con gái lớn là Nữ Thân vương xứ Brasil, thì một bộ phận phụ nữ và trẻ em mới được tha mạng. Vì Pombal là người cai trị trên thực tế, nên Mariana Victoria và chồng có vai trò kém nổi bật hơn trong chính trường.

Sau khi trải qua một loạt các cơn đột quỵ, José I đã quyết định để Mariana Victoria thay thế vị trí người đứng đầu chính phủ.[9] Do đó, vào ngày 29 tháng 11 năm 1776, Mariana Victoria được phong làm Nhiếp chính của Bồ Đào Nha cho đến khi José qua đời vào ngày 24 tháng 2 năm 1777.[9] Sau khi José qua đời, con gái lớn của hai vợ chồng trở thành nữ vương đầu tiên của Bồ Đào Nha với tên hiệu Maria I. Trong suốt triều đại của nữ vương Maria I, Mariana Victoria có ảnh hưởng đáng kể đến con gái và nữ vương thường hỏi xin lời khuyên của mẹ về các vấn đề quốc gia. Và trong những ngày đầu trị vì của Maria I, Hầu tước xứ Pombal bị trục xuất khỏi đất nước.[9]